오타니는 5일(한국시간) 미국 캘리포니아주 애너하임 에인절 스타디움에서 열린 2022 메이저리그(MLB) 오클랜드 어슬레틱스와 홈경기에서 2번·지명타자로 선발 출전, 5타수 3안타(2홈런) 2타점 2득점을 기록하며 활약했다. 시즌 23·24호 홈런을 때려냈고, 타율도 종전 0.253에서 0.254로 끌어올렸다. 그러나 소속팀 에인절스는 마운드가 무너지며 7-8로 패했다.
오타니는 1회 말 1사 주자 없는 상황에서 오클랜드 선발 투수 폴 블랙번으로부터 좌중간 담장을 넘어가는 솔로 홈런을 쳤다. 3구째 시속 151㎞ 바깥쪽 포심 패스트볼(직구)을 밀어쳤다.
팀이 8-5, 3점 차로 지고 있었던 7회 말 타석에서도 상대 투수 커비스니드의 몸쪽 슬라이더를 잡아당겨 우월 솔로 홈런을 쳤다. 시즌 24호 홈런이었다.
맹타를 휘두른 오타니도 에인절스의 패전을 막지 못했다. 첫 번째 투수로 나선 잰슨 정크, 두 번째 투수 투키투쌍이 6과 3분의 2이닝 동안 8점을 내줬다. 타선은 홈런 7개를 치며 분전했지만, 경기 초반 벌어진 점수 차를 극복하지 못했다. 에인절스는 시즌 44승 61패를 기록, 아메리칸리그 서부 지구 4위에 머물렀다.